Il film si apre con dei titoli di testa che rievocano i flash back dell'incidente di Bruce Banner: durante un esperimento qualcosa è andato storto e lo scienziato si è tramutato in qualcosa che ha ferito sia la sua amata Betty che il padre di lei, il generale Ross. Nonostante sia dispiaciuto di questo, Banner è costretto alla fuga. Il generale Ross inizia a fare delle ricerche e tentar di catturarlo, inutilmente, mentre il misterioso mostro continua a seminare terrore e "cadaveri" sulla sua strada. In seguito scappa in America Latina e decide di nascondersi in Brasile, in una delle più note favelas della megalopoli Rio de Janeiro, una volta li Banner vive nell'ombra, in compagnia di un cane, tentando di controllare le sue emozioni e la sua rabbia nonché il suo battito cardiaco.
Banner si mantiene facendo un umile lavoro in una fabbrica di bibite di soda da mandare all'estero,ma è proprio qui che accade l'imprevisto: si ferisce e un po' del suo sangue cade in una bottiglia di soda destinata a finire sul mercato alimentare negli Stati Uniti d'America e successivamente verrà comprata da un anziano signore che la berrà, infettandosi e, dunque, rivelando le coordinate che permetteranno al generale Ross di rintracciare il fuggitivo. Intanto Bruce decide di mettersi in contatto, sotto lo pseudonimo di Mr. Green, con il misterioso Mr. Blue con il quale inizia una collaborazione a distanza per tentare di trovare una cura al suo problema: lui gli manda un campione del suo sangue. Intanto il generale Ross, scoperto dove si nasconde Banner, ingaggia un soldato risoluto e pronto a tutto per portar a termine la sua missione: Emil Blonsky.
Il team di Ross fa irruzione in casa di Banner e questo è costretto a fuggire. Decide di nascondersi nella fabbrica dove lavora non prima di aver fatto arrabbiare alcuni bulli che lo raggiungono e lo picchiano; Banner si trasforma in un mostro verde ed enorme che prima mette KO i bulletti poi s'imbatte nei soldati, annientandoli, e riuscendo a fuggire. Bruce fugge in Guatemala dove decide di nascondersi per un pò; dopodichè decide di tornare alla Culver University per trovare dei file utili per la sua cura da far recapitare a Mr. Blue. Decide, dunque, di tornare da un suo vecchio amico, Stanley, e lavorare nell'anonimato con lui nella sua pizzeria; qui incontra la sua amata Betty, che ha preso nelle sue simpatie Doc Samson, e decide di nascondersi un po' da lei.
Intanto Blonsky convince il generale Ross a farsi iniettare un siero denominato del Super Soldato, creato durante la seconda guerra mondiale, che lo potenzierebbe enormemente. Quindi il Generale, insieme ai suoi uomini, irrompono alla Culver University e mettono alle strette Banner che, cosi, si trasforma nel mostro verde e sconfigge tutto il team, non prima di aver messo violentemente KO Blonsky. Il mostro dunque salva Betty da un'esplosione e la porta via con sè in una grotta, nella quale Betty capisce quanto il mostro violento che lei conosce sia in realtà un essere spaventato e umano. Blonsky, intanto, ferito gravemente, guarisce in fretta sbalordendo tutto il corpo militare e, soprattutto, Ross: sono i frutti del siero.
Bruce e Betty si nascondono in un motel e decidono che sia il momento di andare a New York per incontrare il misterioso Mr.Blue e metter fine al problema una volta per tutte. I due scoprono che il famigerato Mr.Blue non è altri che Samuel Sterns, uno schizzato scienziato con manie di grandezza che ha replicato il sangue di Bruce in gran quantità e tenta di curare Bruce. Ross, però, li rintraccia; Blonsky irrompe nel laboratorio di Sterns e picchia Bruce. Portato via dai soldati, Bruce sale su un elicottero militare insieme a Betty e il generale. Intanto Blonsky è rimasto con Sterns e si fa iniettare il sangue contaminato di Bruce: questo reagisce con il siero del Super Soldato e lo trasforma in Abominio, un mostro che inizia a seminare panico in città. Sterns, colpito dal mostro, cade a terra sul suo laboratorio con una ferita in testa; del sangue infetto di Banner cade accidentalmente sulla sua ferita e la testa di Sterns inizia ad ingrossarsi.
Intanto Abominio semina caos e vittime a New York e il generale Ross è costretto a dar credito all'idea di Bruce: questo si lancia dall'elicottero e l'adrenalina lo fa diventare il mostro denominato "Hulk" dai media. Hulk e Abominio iniziano a scontrarsi per le strade di New York ma è chiaro che il cattivo sembra aver la meglio. Abominio riesce ad aggrapparsi all'elicottero dove sono Ross e Betty, dopo che questo ha fatto fuoco, e ad atterrarlo. Hulk riesce a fermare le fiamme e salvare le persone all'interno dell'elicottero grazie all'utilizzo del suo "battimani".
Abominio, però, lo atterra e decide di prendersela con il generale e sua figlia Betty. Hulk si alza in piedi e al grido di «Hulk spacca!», riesce ad atterrare Abominio e a strangolarlo. Prima che riesca ad ucciderlo, Betty lo ferma e Hulk decide di fuggire consegnando il mostro nelle mani dell'esercito. Betty non può far altro che fissare il vuoto e ricordare i bei momenti passati con il suo amato Bruce, fuggito il più lontano possibile e che tenta sempre di mantenere la calma e prova a non trasformarsi più. L'ultima inquadratura, inquietante, mostra Bruce in posizione da meditazione sorridere verso la telecamera mentre i suoi occhi diventano verdi, e lasciando intendere che sia diventato in grado di controllare volontariamente le sue trasformazioni in Hulk.
Intanto il generale Ross si sta ubriacando al bar, infelice per essersi fatto fuggire da sotto il naso Banner. Lo raggiunge Tony Stark, il quale lo mette al corrente che può aiutarlo a risolvere il suo problema mettendo insieme una squadra.
